于 杨 课 题 组 · 教 学 网 页 说 明 书
胆固醇合成通路 3D · 使用说明书
Cholesterol Biosynthesis —— 5 节点主链 / 约 30 步 / 20 个酶，含多场景终点回溯与非甾醇支路
适用对象：生物化学 · 脂代谢稳态 · 药理学教学对应网页：cholesterol_3d.html编制：于杨课题组 · 2026-09-26
1. 这个页面在讲什么
从乙酰-CoA 出发，经 HMGCR 与 SQLE 两个限速酶抵达胆固醇 —— 这是甲羟戊酸途径。页面上只画 5 个锚节点 / 6 个代谢物槽，每个节点后面折叠着若干步。核心设计是一句话：每阻断一个酶，代谢终点就后退一步——断点在哪里，当前状态的终点就在哪里。
除主链外，页面还把 FPP 之后分出的非甾醇支路（辅酶 Q10 / 多萜醇 / 血红素 a / 蛋白异戊二烯化）单列一支，用来说明"掐断胆固醇合成"时哪些下游一并受影响、哪些照常。
2. 界面导览
| 区域 | 能做什么 |
|---|
| 顶栏「场景」 | 四个基线状态：基础合成态 / 胆固醇充足 / 他汀治疗 / SLOS |
| 顶栏「干预模拟」 | 五个开关，可叠加（本页刻意不设互斥） |
| 3D 画布 | 拖拽旋转、滚轮缩放；蛋白节点为 AlphaFold 真实结构 |
| 蛋白节点 | 点开看 EC 号、UniProt 号、催化反应、调控要点与被折叠的步骤 |
| 「+n 步」芯片 | 两锚点之间被压缩的酶聚成芯片，点开见该区间全部酶（EC / UniProt / 反应式 / 疾病) |
| 代谢物标签 | 点开看 PubChem 结构式与说明 |
| 左栏五页签 | 通路状态 / 全途径 20 酶 / 酶与限速 / 分支与意义 / 文献 |
| 右下角 | 昼夜模式切换、二维码、本说明书 PDF 下载 |
3. 四个场景：断点与终点
| 场景 | 分子机制一句话 | 终点 |
|---|
| 基础合成态（对照） | ER 甾醇偏低 → SCAP 暴露 MELADL → COPII 携 SREBP2 赴 Golgi → S1P/S2P 切出 nSREBP2 入核 | 胆固醇 |
| 胆固醇充足（反馈关闭） | 甾醇结合 SCAP 并招募 INSIG → SREBP2 滞留 ER；同时 INSIG 促 HMGCR 经 gp78/TRC8 降解、SQLE 经 MARCH6 降解 | HMG-CoA（合成基本停摆） |
| 他汀治疗中 | 竞争性抑制 HMGCR 的 HMG-CoA 结合位点 | HMG-CoA |
| SLOS（DHCR7 缺陷） | 7-脱氢胆固醇还原酶缺陷 → 7-DHC 蓄积、胆固醇不足 | 7-脱氢胆固醇 |
讲课时值得点出：两个限速酶一个走 INSIG、一个走 MARCH6 —— 机器不同、目的一致。这是教科书很少强调、但页面明确画出的一层。
4. 五个干预开关
| 干预 | 靶点 | 机制 | 教学用法 |
|---|
| 他汀类 | HMGCR | 竞争性抑制 HMG-CoA 结合位点 | 基石用药；疗效受"HMGCR 蛋白代偿性升高"限制 |
| 禁食 / AMPK 激活 | HMGCR | 磷酸化 Ser872（人）/ Ser871（啮齿）使酶失活 | 同一断点、两种机制——关活性而非拆蛋白 |
| 25-羟胆固醇负荷 | HMGCR + SQLE | 同时促两个限速酶降解 | 演示生理性负反馈的双重作用 |
| 选择性降解 SQLE | SQLE | 单独拆除第二个限速酶 | 与他汀对照：断点位置不同 |
| 外源补入甲羟戊酸 | 绕过 HMGCR | 下游直接供料，断点后移 | 与他汀叠加即标准 rescue 实验 |
5. 主链压缩与「+n 步」芯片
内容主源是 Luo J, Yang H, Song BL 的综述 Nat Rev Mol Cell Biol 2020（PMID 31848472），其 Fig.1 只画出 6 个代谢物，而实际途径约 30 个酶促反应 / 20 个酶。本页照这 6 个槽位布局，被折叠的中间步骤（MVK / PMVK / MVD / FDFT1 / LSS / CYP51A1 / EBP / DHCR24 等）在画布上聚成若干枚「+n 步」芯片，点开可见该区间全部酶。
这是本页对"压缩"这件事的补偿：不假装主链只有 5 步，而是把省略的部分显式地、可点开地保留下来。
6. 左栏五个页签
- 通路状态：当前场景/干预下，通路通断、终点产物与缺失蛋白。
- 全途径 20 酶：最上方是「配平总账」——18 乙酰-CoA : 1 胆固醇、ATP 18、O₂ 11、离去 9 个碳，每条挂 Rhea 编号可点回去复核；下方是逐步反应式。
- 酶与限速：HMGCR / SQLE 的调控层（转录、降解、磷酸化）。
- 分支与意义：Kandutsch–Russell 与 Bloch 两条末端路线的完整对照表。
- 文献：37 条，PMID 经 PubMed E-utilities 实查核对。
7. 数据来源
- 内容主源：Luo J, Yang H, Song BL. Mechanisms and regulation of cholesterol homeostasis. Nat Rev Mol Cell Biol. 2020;21(4):225-245（PMID 31848472）。
- 蛋白结构：AlphaFold DB v6 模型，人源 UniProt 条目 —— HMGCS1 Q01581 / HMGCR P04035 / FDPS P14324 / SQLE Q14534 / DHCR7 Q9UBM7，逐节点标注。
- 化学结构式：PubChem PUG REST 按名称检索获取，分子式与分子量由 API 返回。
- 反应配平：Rhea 数据库（经 UniProt 交叉引用读取），每条恨应式旁挂 Rhea 编号。
- 文献：37 条，标题照原文录入。
8. 诚实标注（哪里做了简化）
- 主链被压缩了：综述未逐一给出中间酶名，由 KEGG / UniProt 补充，并在节点弹窗注明"折叠了哪几步"。
- 主链不拆末端两条支路：Kandutsch–Russell 与 Bloch 两条路线由原始文献补充，主链仍按单线画，完整对照在「分支与意义」页签。
- 跨膜区是预测：HMGCR、SQLE、DHCR7 均为膜蛋白，AlphaFold 对跨膜区置信度低于可溶性域，弹窗中标为"膜蛋白 · 跨膜区为预测"。
- MSMO1 与 SC5D 两步在 Rhea 原文里的电子供体是还原型细胞色素 b5，而非 NADPH。
- 非甾醇支路列的是代表酶：泛醌环修饰的 COQ4 / COQ8A / COQ8B 等辅助蛋白、多萜醇下游 ALG 系列糖基转移酶未逐一列出。
9. 五分钟课堂脚本
- 默认「基础合成态」：讲 SREBP2 的 ER→Golgi 转运与两个限速酶同时稳定存在。
- 切「胆固醇充足」：终点退到 HMG-CoA，讲 INSIG 双重降解（HMGCR 走 gp78、SQLE 走 MARCH6）。
- 切「他汀治疗」再叠加「外源甲羟戊酸」：现场演示 rescue，说明断点与供料的相对位置。
- 切「SLOS」：终点退到 7-DHC，联系发育异常表型。
- 点开一枚「+n 步」芯片：强调"看见的是压缩视图，不是全部"。
10. 参考文献
页面「文献」页签共 37 条，正文中的 [n] 与之对应，PMID 均经 PubMed 实查。主源为 PMID 31848472（Nat Rev Mol Cell Biol 2020）。