TCA 循环 · About
Tricarboxylic Acid Cycle — 乙酰基彻底氧化的核心代谢枢纽（Krebs, 1937 · 1953 诺贝尔奖）
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本图以8 个真实蛋白质结构（酶）串联八步反应，底物与中间体（小分子）以金色流动颗粒沿环上的代谢流方向运行，代谢物名称标注在酶与酶之间的连线上；各酶所需辅因子（NAD⁺、FAD、GTP、CoA-SH…）标注于酶名旁。乙酰-CoA（来自 PDC / β-氧化）在环前侧入口进入，与草酰乙酸缩合启动循环；8 个酶围成环形主链，末端草酰乙酸再生后紧邻入口——环形即「循环」本身。
分布式控制：TCA 没有单一限速酶（不同于糖酵解的 PFK-1），IDH3 与 α-KGDH 是通量控制系数最高的「准限速」位点，二者均受 NADH 反馈抑制。点击酶节点查看催化反应与调控详情；点击连线上的代谢物名查看化学结构式（PubChem 数据）；点击酶标签上的辅因子名或左侧辅因子页签中的辅因子名，可查看其结构式与收支角色。底部控制栏的间距滑块可整体调节节点疏密。
八步反应总表 Step-by-Step
| 步 | 反应（底物 → 产物） | 酶 | 能量 / 辅因子 |
|---|
| 1 | 乙酰-CoA + 草酰乙酸 → 柠檬酸 | 柠檬酸合酶 CS | 释放 CoA-SH 不可逆 −31.4 |
| 2 | 柠檬酸 ⇌ 异柠檬酸 | 乌头酸酶 ACO2 | [4Fe-4S]²⁺ |
| 3 | 异柠檬酸 → α-酮戊二酸 | 异柠檬酸脱氢酶 IDH3 | +CO₂ +NADH 不可逆 −21 |
| 4 | α-酮戊二酸 → 琥珀酰-CoA | α-KGDH 复合体 | +CO₂ +NADH 不可逆 −33.5 |
| 5 | 琥珀酰-CoA → 琥珀酸 | 琥珀酰-CoA 合成酶 SCS | +GTP（底物水平磷酸化） |
| 6 | 琥珀酸 → 延胡索酸 | 琥珀酸脱氢酶 SDH | +FADH₂（复合体 II） |
| 7 | 延胡索酸 → 苹果酸 | 延胡索酸酶 FH | +H₂O |
| 8 | 苹果酸 → 草酰乙酸 | 苹果酸脱氢酶 MDH2 | +NADH |
每圈净得 3 NADH + 1 FADH₂ + 1 GTP + 2 CO₂（总 ΔG°′ ≈ −59 kJ/mol，不可逆）。琥珀酸脱氢酶同时是呼吸链复合体 II；FADH₂ 的电子经铁硫簇传给泛醌（UQ）。
分布式控制与缺氧双断点
TCA 的调控呈多位点分布式：柠檬酸合酶（FCC 0.15–0.30）、异柠檬酸脱氢酶（0.20–0.40）与 α-KGDH（0.20–0.50）共同分担通量控制，三者均为不可逆反应。其中 IDH3 与 α-KGDH 对 NADH/NAD⁺ 比值最敏感。
切换到「缺氧·ETC 受阻」：呼吸链停顿 → NADH/NAD⁺ 比值升高 → IDH3 与 α-KGDH 被反馈抑制（双断点红叉），颗粒在两处断点前停滞堆积。此即线粒体功能障碍时的真实代谢状态，也是 HIF-1α 稳定 → PDK1 抑制 PDC → Warburg 效应的生化基础（缺氧时细胞转向有氧糖酵解求生）。
毒物模拟（右上角加药）
四个经典 TCA 毒物，点击即"加药"：对应酶节点出现红色×断点、颗粒停滞堆积、下游变暗，可多选模拟多靶点联合阻断：氟乙酸钠（→ 氟柠檬酸，致死性合成抑制乌头酸酶，鼠药）；丙二酸（SDH 竞争性抑制，经典教学案例，Ki≈10 μM）；砷化物 As³⁺（结合 α-KGDH E2 的硫辛酸二巯基，不可逆）；3-硝基丙酸（SDH 不可逆抑制，甘蔗霉变毒素）。缺氧切换与毒物加药共用同一套断点引擎。
Ca²⁺ 调控：肌肉-线粒体偶联
肌肉收缩时胞质 Ca²⁺ 升高，进入线粒体后同时激活 IDH3 与 α-KGDH（α-KGDH 对 Ca²⁺ 更敏感，Km≈0.2 μM）。这一机制使心脏在运动时可将有氧代谢速率提高 5–10 倍。「调控」页签可逐条查看五酶的变构因子。
结构来源
图中酶结构取自 AlphaFold 蛋白质结构数据库（大鼠 Rattus norvegicus 直系同源，SCS 为人源 GTP 型 β 亚基）：CS=Q8VHF5、ACO2=Q9ER34、IDH3A=Q99NA5、OGDH=Q5XI78（α-KGDH E1，复合体含 E1/E2/E3 三组分）、SUCLG2=Q96I99、SDHA=Q920L2（SDH 四亚基之一）、FH=P14408、MDH2=P04636，均以全原子空间填充方式呈现。
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