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就绪 Ready
T 0.0 h
物种与模型 Species & Model
血浆脂蛋白浓度 Plasma Lipoproteins (mg/dL)　每张卡片：胆固醇 / 甘油三酯
CM 乳糜微粒
0.0 / 0.0
━ 0%
VLDL 极低密度
0.0 / 0.0
━ 0%
IDL 中间密度
0.0 / 0.0
━ 0%
LDL 低密度
0.0 / 0.0
━ 0%
HDL 高密度
0.0 / 0.0
━ 0%
CMR 残粒 Remnant
0.0 / 0.0
━ 0%
临床指标 Clinical Indices
总胆固醇 TC — mg/dL
甘油三酯 TG — mg/dL
LDL-C / HDL-C 比值 —
LDL-C 低密度脂蛋白胆固醇 — mg/dL
HDL-C 高密度脂蛋白胆固醇 — mg/dL
非HDL-C Non-HDL — mg/dL
AIP 动脉粥样硬化指数 —
文献值（当前条件） —
⚠ 本模型为教学用定性模型：各 Vmax 与生产项按该物种／条件的文献血脂基线反解， 属「有效参数」，不对应体外测得的动力学常数，数值不可用于科研定量推断。 各池质量严格守恒；切换条件后由 ds/dt = 0 直接求解稳态，不经时间积分逼近。
时间尺度与半衰期口径：
LDL：平均周转半衰期 2.5 天（FCR 口径）；边际半衰期约 5.3 天——因 LDLR 已接近饱和，边际清除率低于平均清除率，属正常生理现象。
HDL：apoA-I 颗粒周转约 4 天（文献 4.4 天）；胆固醇交换约 1 天量级，故 cHDL 数值半衰期偏快。模型未单独建 apoA-I 池，此为已知简化。
游离脂肪酸 FFA — μmol/L
通量速率 Flux Rates (mg/dL/h)
肠道CM分泌 Intestine → 0.00
肝脏VLDL分泌 Liver → 0.00
LPL水解TG Hydrolysis → 0.00
LDL受体清除 Receptor → 0.00
CETP转运CE Transfer → 0.00
胆固醇逆转运 RCT → 0.00
浓度-时间曲线 Concentration vs Time
CM
VLDL
IDL
LDL
HDL
临床场景模拟 Clinical Scenarios
🟢 正常 Normal
健康稳态 Healthy baseline
🔴 家族性高胆固醇 FH
LDLR 功能↓ → LDL-C 升至约 330 mg/dL
🟡 高甘油三酯 HTG
LPL↓ → TG↑ 约 450 / HDL-C↓ / LDL-C↓
🟠 代谢综合征 MetSyn
IR → TG↑、HDL-C↓、CETP↑
💊 他汀 Statins
LDLR↑ → LDL-C 降约 50%
💉 PCSK9抑制剂 PCSK9i
LDLR↑ → LDL-C 降约 58%
💊 贝特类 Fibrates
PPARα激动 LPL↑ PPARα agonist
🔵 LCAT缺陷 LCAT Def.
HDL成熟障碍 HDL maturation↓
🚫 CETP 抑制剂 CETPi
CE/TG 交换↓ HDL-C↑ / LDL-C↓
酶活性调节 Enzyme Activity (× normal)
LPL 脂蛋白脂肪酶 1.00×
HL 肝脂肪酶 1.00×
LCAT 卵磷脂酰基转移酶 1.00×
CETP 胆固醇酯转运蛋白 1.00×
PLTP 磷脂转运蛋白 1.00×
受体与转运 Receptors & Transporters
LDL受体 LDLR 1.00×
SR-BI 表达 1.00×
ABCA1 胆固醇外排 1.00×
分泌速率 Secretion Rates
肝脏VLDL分泌 Hepatic 1.00×
肠道CM分泌 Intestinal 1.00×
胆固醇合成 HMGCR 通量 1.00×
HDL 新生 apoA-I 分泌 1.00×
当前物种 Current Species
跨物种血脂对比 Cross-species Lipids
TC / HDL-C / 非HDL-C 单位 mg/dL，取各物种常值中位或文献报告值。 除小鼠 HDL-C 占比（70–80%，讲稿明确给出）外，其余物种的 HDL-C / 非HDL-C 拆分依讲稿 TC 常值与「主要脂蛋白」类型推定。
当前选中: 全局概览
🔄 外源性途径 Exogenous Pathway
膳食脂肪在小肠被包装为乳糜微粒(CM)，含apoB-48。 CM经淋巴进入血循环，在毛细血管被LPL水解TG后缩小为 CM残粒，由肝脏LRP受体清除。
🏭 内源性途径 Endogenous Pathway
肝脏分泌VLDL(含apoB-100)，经LPL逐步水解TG， 依次转变为IDL和LDL。 约50%IDL被肝脏LDL受体直接清除，其余转变为LDL。 LDL主要通过LDL受体被肝脏和外周组织清除。
♻️ 胆固醇逆转运 Reverse Cholesterol Transport (RCT)
HDL从外周细胞(包括巨噬细胞)通过 ABCA1和ABCG1获取游离胆固醇， 经LCAT酯化后形成成熟HDL。 PLTP将TRL表面的磷脂转移至HDL，促进HDL颗粒增大和稳定。 HDL-CE通过SR-BI被肝脏选择性摄取， 或通过CETP转移至含apoB脂蛋白。
🐭 跨物种脂蛋白谱差异 Cross-species Lipoprotein Profiles
人是LDL 为主的物种；小鼠与大鼠是HDL 为主（HDL-C 占 TC 的 70–80%）； 兔以β-VLDL为主（类似人 III 型高脂蛋白血症）但 CETP 活性高；小型猪与人最接近，LDL 为主——尽管其血浆 CETP 活性检测不到（"有表达无活性"，LDL 生成走 VLDL→IDL→LDL 途径、不依赖 CETP）。 关键分子开关是 CETP：小鼠/大鼠肝脏不表达 CETP（基因进化丢失，仅残留 7/16 个外显子序列）， HDL 中的胆固醇酯无法有效转运至 apoB 脂蛋白，于是 HDL 蓄积 —— 这是野生型小鼠喂高脂饮食也难自发形成 AS 的根本原因。 把左侧「物种」切到小鼠，可见 CETP 通量归零、HDL 池显著升高。
🧬 为什么小鼠 HDL 高？CETP 的进化丢失
小鼠与大鼠的 CETP 基因在进化中失去功能（假基因化），血浆缺乏 CETP 活性 → HDL-CE 滞留 → HDL-C 占总胆固醇 70–80%，而 LDL-C 很低。 反过来说，任何以「升 HDL-C」为目标的干预，在啮齿类身上得到的结论都必须谨慎外推： CETP 抑制剂 torcetrapib 在兔 AS 模型中显著缩小斑块，但 ILLUMINATE 临床试验因全因死亡率增加 58% 而提前终止。
📚 经验证的文献来源 (仅保留PubMed核实无误的引用)
[1] 基线浓度范围
Rifai N et al. "Lipids, lipoproteins, and apolipoproteins." Tietz Textbook of Clinical Chemistry and Molecular Diagnostics, 6th ed. Elsevier, 2017. ISBN 978-0-323-35921-4
Felig P, Frohman LA. Endocrinology and Metabolism, 4th ed. McGraw-Hill, 2001. ISBN 978-0-07-022001-0
[2] LDL受体
Goldstein JL, Brown MS. "Regulation of the mevalonate pathway." Nature 343:425–430 (1990). PMID 1967820
Jeon H, Blacklow SC. "Structure and physiologic function of the low-density lipoprotein receptor." Annu Rev Biochem 74:535–562 (2005). PMID 15952897
[3] LRP (LDL受体相关蛋白)
Herz J, Strickland DK. "LRP: A multifunctional scavenger and signaling receptor." J Clin Invest 108:779–784 (2001). PMID 11560943
[4] 非空腹甘油三酯与心血管风险
Nordestgaard BG, Benn M, Schnohr P, Tybjærg-Hansen A. "Nonfasting triglycerides and risk of myocardial infarction, ischemic heart disease, and death in men and women." JAMA 298:299–308 (2007). PMID 17635890
[5] CETP抑制 — ILLUMINATE试验
Barter PJ, Caulfield M, Eriksson M, et al. "Effects of torcetrapib in patients at high risk for coronary events." N Engl J Med 357:2109–2122 (2007). PMID 17984165
[6] SR-BI (清道夫受体)
Acton S, Rigotti A, Landschulz KT, Xu S, Hobbs HH, Krieger M. "Identification of scavenger receptor SR-BI as an HDL receptor." Science 271:518–520 (1996). PMID 8560269
⚠ Vmax/Km 为本简化模型的有效参数（校准于稳态自洽），非直接引用体外动力学常数。定性表型正确，定量PK预测请使用文献原始参数。

📚 经验证的参考文献 Verified References

29 文献条目
核验日期: 2026-10-17 · 全部经PubMed核实 · 仅保留无误引用
[1] 基线浓度范围 (教科书)
✓
Rifai N, Bachorik PS, Albers JJ. "Lipids, lipoproteins, and apolipoproteins."
Tietz Textbook of Clinical Chemistry and Molecular Diagnostics, 6th ed. Elsevier, 2017.
ISBN 978-0-323-35921-4
✓
Felig P, Frohman LA (eds). Endocrinology and Metabolism, 4th ed. McGraw-Hill, 2001.
ISBN 978-0-07-022001-0
[2] LDL受体 (LDLR)
✓
Goldstein JL, Brown MS. "Regulation of the mevalonate pathway."
Nature 343:425–430 (1990).
PMID 1967820 DOI ↗
✓
Jeon H, Blacklow SC. "Structure and physiologic function of the low-density lipoprotein receptor."
Annu Rev Biochem 74:535–562 (2005).
PMID 15952897 DOI ↗
[3] LRP (LDL受体相关蛋白)
✓
Herz J, Strickland DK. "LRP: A multifunctional scavenger and signaling receptor."
J Clin Invest 108:779–784 (2001).
PMID 11560943 DOI ↗
[4] 非空腹甘油三酯与心血管风险
✓
Nordestgaard BG, Benn M, Schnohr P, Tybjærg-Hansen A. "Nonfasting triglycerides and risk of myocardial infarction, ischemic heart disease, and death in men and women."
JAMA 298:299–308 (2007).
PMID 17635890 DOI ↗
[5] CETP抑制 — ILLUMINATE试验
✓
Barter PJ, Caulfield M, Eriksson M, et al. (ILLUMINATE Investigators). "Effects of torcetrapib in patients at high risk for coronary events."
N Engl J Med 357:2109–2122 (2007).
PMID 17984165 DOI ↗
[6] SR-BI (清道夫受体BI / HDL受体)
✓
Acton S, Rigotti A, Landschulz KT, Xu S, Hobbs HH, Krieger M. "Identification of scavenger receptor SR-BI as an HDL receptor."
Science 271:518–520 (1996).
PMID 8560269 DOI ↗
[7] 跨物种血脂数据与实验动物模型 (v1.1 新增)
S1
于杨课题组本科教学讲稿 《代谢性心血管疾病的实验动物模型研究进展》（2026 秋 · 实验动物专业发展前沿）。
引用内容：§2.2 五种常用实验动物、§2.3 综合对比表、§5.1 种属差异表（主要载脂蛋白 / 主要脂蛋白 / CETP / 血浆 TC 常值）、§3.1 AS 模型、附录 C#3。
S2
Int J Mol Sci. 2025 综述 "Rodent Models for Atherosclerosis" 表1（小鼠 AS 模型的饮食方案、空腹血脂与病变分期）。
本页沿用原文引用编号 [43]–[49]。Int J Mol Sci. 2025;27(1):378 · DOI 10.3390/ijms27010378 · PMID 41516253（开放获取）
S3
Hogarth CA, Roy A, Ebert DL. "Genomic evidence for the absence of a functional cholesteryl ester transfer protein gene in mice and rats."
Comp Biochem Physiol B Biochem Mol Biol 135(2):219–229 (2003).
PMID 12798933 — 小鼠 / 大鼠 CETP 基因进化丢失（残留 7/16 外显子）的基因组学证据。
[8] CETP 进化与跨物种 CETP 活性 (v1.2 新增)
来源：于杨课题组讲稿《CETP 进化丢失与脂蛋白谱跨物种差异——小鼠 HDL 为什么高》（2026-08-09 五轮专题讨论整理，经文献校验）。以下 15 条为该讲稿「关键文献清单」全量收录。
8-1
Pussinen PJ et al. J Lipid Res 38(7):1473–1481 (1997). PMID 9254072 猪 PLTP cDNA 的分子克隆与功能表达（PLTP Cys22→Arg 致分泌障碍）。
注：本篇标题为猪 PLTP 论文，文中测得的 CETP 活性数据是作为对照一并报告的；若要引「猪血浆检测不到 CETP 活性」这一结论，主引文宜用 [8-2] Guyard-Dangremont 1998（14 物种 CETP/PLTP 活性系统比较）。
8-2
Guyard-Dangremont V et al. Comp Biochem Physiol B 120(3):517–525 (1998). PMID 9787811 14 物种血浆 CETP 活性比较：pig 与 cow / dog / horse / mouse / rat 同列「检测不到」组。
8-3
Ding YY et al. Anim Genet 46(6):702–706 (2015). PMID 26477338 猪 CETP mRNA 在肝、脾、臀中肌、背脂高表达（qPCR）；intron1 多态性与血脂、背膘厚、肌内脂肪相关。
8-4
Wei et al. 转人 CETP 猪 AS 模型. PMC5594531 需转人 CETP 才能让猪脂谱「人源化」，反证普通猪自身 CETP 活性不足。
8-5
Hesler CB et al. J Biol Chem (1989). S0021925818604673 体外蛋白酶消化 CETP，切割后 CE 转移活性保留 ——「猪 CETP 被血浆肽降解」说法的可能混淆源（实为体外结构分析，结论相反）。
8-6
CETP deficiency 综述（日本）. PMC4255097 人类胆固醇代谢进化：高效肠吸收 + 肠肝循环 + PCSK9 + CETP，抗胆固醇匮乏压力；CETP 缺陷家系 HDL 极高、LDL 偏低。
8-7
CETP 综述. JLR R400007 物种 CETP 与 AS 易感性总览。
8-8
Barzilai N et al. JAMA 290(15):2030–2040 (2003). 阿什肯纳兹百岁老人：CETP 功能降低变异 → 大而松的 HDL / LDL 颗粒 → 心血管风险降低、长寿（CETP 悖论）。
[8] CETP 进化与跨物种 CETP 活性（续）
8-9
Titov VN et al. Ter Arkh 87(9):123–131 (2015). 脂蛋白系统发生：HDL 最古老 → LDL 出现 → CETP 出现（为把 HDL 中 poly-CLE 转给 LDL 以高效输送 PUFA）。
8-10
Hogarth CA, Roy A, Ebert DL. “Genomic evidence for the absence of a functional cholesteryl ester transfer protein gene in mice and rats.”（同本页 [7] 节所引） Comp Biochem Physiol B 135(2):219–229 (2003). PMID 12798933 鼠类 CETP 假基因化的基因组证据（核心文献）：残留 7/16 外显子、exon 11 缺失致提前终止，mouse / rat 共有，发生于鼠属分化之前。
8-11
Sato K et al. Comp Biochem Physiol B 148(2):117–123 (2007). PMID 17574888 鸡 CETP 基因克隆（首个前哺乳类 CETP）；产蛋期 / 雌二醇强烈下调 CETP（鸟类生殖-脂质耦合）；高胆固醇饮食上调（鸡与人一致）。
8-12
CETP 综述. PMC6354546 CETP 作为 HDL 与 apoB 脂蛋白间 CE / TG 再分配枢纽，驱动 HDL 重塑（HDL2→HDL3→pre-β-HDL）与间接 RCT。
8-13
Dixon JL et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 19(12):2981 (1999). PMID 10591679 猪脂谱以 LDL 为主：Sinclair 小猪约 57% 胆固醇在 LDL，“similar to humans”；糖尿病猪 AS 模型。
8-14
Hasler-Rapacz JO et al. Arterioscler Thromb 14(6):923 (1994). PMID 8199183 NL 猪（Lpb5 突变）TC=80 mg/dL、HDL-C=33.5 mg/dL（≈42%），估算 LDL-C≈50%。
8-15
Chapman MJ, Forgez P. Reprod Nutr Dev 25(1B):217–226 (1985). PMID 3887526 猪 / 牛 / 鳟鱼发育期脂蛋白谱（“HDL predominate” 说法来源；与超速离心数据有出入，以后者为准）。
⚠ 关于动力学参数的说明
本模型中的 Vmax/Km 值为有效参数 (effective parameters)——为保证 ODE 系统在基线状态达到数学稳态 (ds/dt ≈ 0) 而校准，并非直接引用文献中的体外动力学常数。模型能正确再现各病理场景的定性表型变化，但不应作为定量药代动力学预测的依据。如需精确的定量建模，请使用上述文献中发表的原始参数估计值，并配合群体药代动力学 (population PK) 方法及不确定性区间分析。

📄 文献导入 Paper Import → 自动参数映射 Auto Parameter Mapping

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📝 粘贴论文摘要/关键发现 Paste Abstract / Key Findings
🔬 识别到的参数调整 Detected Parameter Adjustments
🧬
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✏️ 练习模式 Quiz：预测参数变化对血脂的影响

每题先预测再作答；判定由模型真稳态计算（非硬编码答案）。Predict first, then answer — grading uses the model's true steady state.

🐭 跨物种血脂对比 Cross-species Plasma Lipid Comparison

5可切换物种
16饮食/造模条件
数据来自教学讲稿 §2.2/§5.1 与 IJMS 2025 综述表1（原文编号 [43]–[49]）
各物种血脂常值与脂蛋白谱
为什么差别这么大？CETP 是关键开关
人是 LDL 为主的物种，而小鼠、大鼠是 HDL 为主（HDL-C 占 TC 的 70–80%）。 根本原因在于 CETP（胆固醇酯转运蛋白）：CETP 把 HDL 中的胆固醇酯转给 VLDL/LDL，同时反向转运 TG。 小鼠与大鼠的 CETP 基因在进化中失去功能（仅残留 7/16 个外显子序列），HDL-CE 无法有效转出，于是 HDL 蓄积、LDL-C 极低—— 这也是野生型小鼠即使喂高脂饮食也难自发形成动脉粥样硬化的原因。 兔以 β-VLDL 为主但 CETP 活性高，对膳食胆固醇极度敏感；小型猪则以 LDL 为主——虽然其血浆 CETP 活性检测不到（LDL 生成走 VLDL→IDL→LDL 脂解途径，不依赖 CETP），脂蛋白谱与人最接近，转化价值最高。
三轨并排 · 模型稳态对比 Three-way model steady-state comparison
同一套 ODE 模型分别跑「人 / 小鼠 / 金黄地鼠」的稳态。小鼠 CETP 缺失 ⇒ HDL-C 占 TC 高达 ~74%、 而 LDL-C 仅 ~11 mg/dL；金黄地鼠保留 CETP（活性约 60%）⇒ 同样偏 HDL 但比小鼠更接近人的方向。 —— 这就是讲稿主题「小鼠 HDL 为什么高」的机制可视化的直接答案。
数据来源 Data Sources
S1
于杨课题组本科教学讲稿 《代谢性心血管疾病的实验动物模型研究进展》（2026 秋 · 实验动物专业发展前沿）： §2.2 五种常用实验动物、§2.3 综合对比、§5.1 种属差异表（主要载脂蛋白 / 主要脂蛋白 / CETP / 血浆 TC 常值）、§3.1 AS 模型、附录 C#3。
S2
Int J Mol Sci. 2025 综述 "Rodent Models for Atherosclerosis" 表1（ApoE⁻/⁻、LDLR⁻/⁻、C57BL/6J、AAV-PCSK9 各模型的饮食方案、 空腹血浆 TC / HDL-C / LDL-C / TG 与病变分期），本页沿用原文编号 [43]–[49]。 Int J Mol Sci. 2025;27(1):378 · DOI 10.3390/ijms27010378 · PMID 41516253（开放获取）
S3
Hogarth CA, Roy A, Ebert DL. "Genomic evidence for the absence of a functional cholesteryl ester transfer protein gene in mice and rats." Comp Biochem Physiol B Biochem Mol Biol 2003;135(2):219–229. PMID 12798933
⚠ 使用限制：① 表中 TC / HDL-C / 非HDL-C 除「小鼠 HDL-C 占比 70–80%」为讲稿明确给出外，其余物种的 HDL-C 与非HDL-C 拆分，是依讲稿 TC 常值与「主要脂蛋白」类型推定， 属教学用近似值，不宜直接写进论文。② 标注 示意 的条件（大鼠高脂、兔胆固醇饲料、小型猪高脂）来源仅有定性描述、无具体数值，仅供演示趋势。 ③ 模拟中的颗粒浓度为模型内部单位（按文献 TC / HDL-C / LDL-C 反解标定），TG 与 FFA 为相对指示量，跨物种比较请以文献列为准。 ④ 斑马鱼无公认血脂常值，未纳入物种切换。
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